پیامبر(ص) شب پیش از بیماری شدیدش در حالی که دست علی(ع) را گرفته بود، همراه جماعتی برای طلب آمرزش به قبرستان بقیع رفت و برای اهل قبور درود فرستاد و برای آنان طلب استغفار طولانی کرد. آنگاه به علی(ع) فرمود: «جبرئیل هر سال یک مرتبه قرآن را بر من عرضه می­کرد؛ ولی امسال دو مرتبه این امر صورت گرفته است و این دلیلی ندارد مگر اینکه اجل من نزدیک باشد.»

   پس به علی(ع) گفت: «اگر من از دنیا رفتم، تو مرا غسل بده.» در روایت دیگر آمده است که «فرمودند: به هر کسی وعده­ای دادم، باید آن را بگیرد و به هر کسی دِینی دارم، باخبرم سازد.»  پیامبر(ص) که گویا از حرکات زنندۀ برخی از زوجات و صحابۀ خود و تخلف برخی از یاران ناراحت شده بود، برای پیش­گیری از بدعتها، فرمود: «ای مردم، آتش فتنه شعله­ور شده و فتنه­ها مانند پاره­های شب تاریک، رو آورده و شما هیچ دستاویزی علیه من ندارید؛ زیرا من حلال نکردم مگر آنچه قرآن حلال دانسته و حرام نکردم مگر آنچه قرآن حرام داشته است.» پیامبر(ص) پس از این هشدار به منزل "ام­سلمه" رفت و دو روز در آنجا ماند و گفتند خدایا تو شاهد باش که من حقایق را ابلاغ کردم.

   سپس پیامبر(ص) به منزل رفت و جماعتی به حضور طلبید و گفت: «مگر به شما امر نکردم که با جیش "اسامه" بروید؟ چرا نرفتید؟»

   ابوبکر گفت: رفتم؛ ولی دوباره برگشتم تا تجدید عهد کنم. عمر گفت: نرفتم؛ چون نمی­توانستم منتظر باشم تا حال شما را از کاروانیان بپرسم.   رسول خدا(ص) از تخلف آنان سخت ناراحت شد و با همان حال کسالت به مسجد رفت و خطاب به اعتراض کنندگان فرمود: این چه سخنی است که درباره­ی فرماندهی "اسامه" می­شنوم شما پیش از این به فرماندهی پدرش هم طعن می­زدید به خدا سوگند او برای فرماندهی لشکر سزاوار بود و فرزندش اسامه نیز برای این کار شایسته است. رسول خدا در بستر بیماری مرتبا به عیادت کنندگان خود به طور مرتب می­فرمود، سپاه اسامه را حرکت دهید.

   پیامبر(ص) در حضور جمع، رو به حضرت علی(ع) کرد و به او وصیت کرد و به ایشان فرمود: نزدیک بیا، سپس زره و شمشیر و خاتم و مهرش را به علی(ع) داد و فرمود «برو منزل». پس از لحظاتی بیماری ایشان شدید شد و آنگاه که حالش بهتر شد، علی(ع) را ندید. به زنان خود گفت: «برادرم و صاحبم بیاید» آنان به ابوبکر گفتند و آو آمد و باز پیامبر(ص) جمله را تکرار کرد و این بار به سراغ عمر رفتند و عمر آمد؛ ولی پیامبر(ص) فرمود: «برادرم و صاحبم بیاید»  "ام­سلمه" فرمود: «علی(ع) را می­طلبد، به او بگوئید بیاید».علی(ع) آمد و مدتی با هم به طور خصوصی و در گوشی صحبت کردند. وقتی از علی(ع) پرسیدند، پیامبر(ص) چه گفت؟

   در پاسخ فرمود: به من هزار باب علم که از هر بابی هزار باب دیگر منشعب شده بود، آموخت و چیزهایی را به من سفارش کرد که انجام خواهم داد.

   پیامبر(ص) در همان حال چند مرتبه فرمود:

«ما ظن محمد بالله لو لقی الله و هذه عذره عنده»

   در روزهای آخر از "بلال" خواست تا مردم را در مسجد حاضر کند، خطبه­یی خواند، بعد از مردم خواست اگر کسی حقی از او به گردن دارد، مطالبه کند. هیچ کس پاسخی نداد تا سه بار پیامبر(ص) تکرار کرد تا اینکه غلامی بنام "عکاشه" برخاست و حقی را از ایشان مطالبه کرد، به قصد انتقام از پیامبر(ص)، شلاقی آماده کردند؛ ولی همین که خواست قصاص کند بر بدن حضرت افتاد و شروع به گریه کرد و ایشان را عفو نمود و پیامبر(ص) فرمود او رفیق من در بهشت خواهد بود.

   سپس به علی(ع) دستور داد، آن پولها را که نزد یکی از زنان بود، بگیرد و میان فقرا تقسیم کند.

   در لحظات آخر عمر پیامبر(ص)، فاطمه(س) بسیار گریان بود. پیامبر(ص) او را به نزدیک خود طلبید و مطالبی را به او گفت: که فاطمه(س) گریه­اش شدت یافت. آنگاه مطلبی را به ایشان گفت: که حضرت زهرا تبسم کرد. ایشان بر پاسخ سؤال دیگران فرمودند که لحظۀ اول پیامبر(ص) فرمودند:

   «در همین درد می­میرم» و در باب شادی و تبسم­اش فرمودند: تو اولین کس از اهل بیت(ع) من هستی که به من ملحق می­شود» و این بود که من تبسم کردم.

   در لحظات واپسین عمر پیامبر(ص) سرش در دامان امیرالمؤمنین(ع) قرار داشت.